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IntelliaTherapeutics准备利用医学范式转变

2022-04-28 来源:承德农业机械网

Intellia Therapeutics:准备利用医学范式转变

尽管基因组编辑的概念才刚刚开始受到人们的关注,但它有潜力通过能够治疗并在许多情况下治愈以前难以治疗或无法治愈的遗传病,彻底改变医疗保健。基因组编辑的传统概念是将替代基因加载到死病毒中,然后将其注入个体。从那里开始,替代基因将接管细胞的蛋白质制造机制,并开始生产正常或健康的基因产物中国机械网okmao.com。

总部位于马萨诸塞州剑桥的Intellia Therapeutics致力于实施全谱基因组编辑方法,这意味着该公司拥有一条涵盖体内和离体疗法的管道,以应对严重和危及生命的疾病。

Intellia成立于2014年,由包括Jennifer Doudna博士在内的几位关键科学创始人组成。Doudna与Emmanuelle Charpentier博士一起发现了在应用CRISPR / Cas9方面的重大改进,并且仍然是该领域的领导者。Intellia重点关注的疾病包括甲状腺素转运蛋白淀粉样变性病(ATTR),遗传性血管性水肿(HAE),镰状细胞病,急性髓性白血病(AML),实体瘤等。

除特定计划外,该公司的方法还经过战略性设计,以为其领导团队认为即将到来的医学范式转变做好准备。

约翰·伦纳德

医学博士Intellia总裁兼首席执行官约翰·伦纳德(John Leonard)说,单基因疾病多达10,000种,这些疾病是由单个基因突变或单个基因引起的遗传性疾病。100种最普遍的单基因疾病占所有单基因疾病患者的很大比例。

伦纳德说:“许多疾病负担只是在大约100种左右的单基因疾病的较短清单上,但是如果我们要对整个疾病状况做一些事情,我们必须意识到实际上有数千种疾病。”说过。“因此,拥有一个非常适应性强,甚至在某种程度上通用的系统是理想的,因此我们可以考虑解决所有这些问题。”

其中的另一个组成部分是意识到受损或正常的基因在复杂系统中起作用。如果参与基因组编辑的任何人都想修改断裂的基因,他们不仅需要找到一种方法来修改基因,使其以他们想要的方式表现出来,而且还需要以一种适用于整个系统的方式运作。

因此,伦纳德说,他认为应该存在一种疾病的四个组成部分,才有资格进行CRISPR / Cas9治疗。

首先,伦纳德说这应该是一种容易治疗的疾病,也就是说,很容易受到影响,而不是自然的胚胎学。该疾病应具有可逆的病理学。

其次,必须了解疾病的遗传性质-它如何起作用,为什么起作用以及可以做什么。

伦纳德说:“如果我们要更改一个复杂的系统,我们需要对更改对整个系统的影响有一些概念。”

复杂系统的一个例子是免疫系统及其对癌症的反应或不反应。

第三,需要有目标组织。例如,这就是为什么最早批准的基因疗法用于眼疾的部分原因。将基因疗法靶向特定组织或器官要比将基因疗法靶向体内每个组织的基因要简单得多。

第四,伦纳德说,必须有一种方法可以真正编辑有问题的基因。例如,CRISPR / Cas9有可能从基因组中切出特定的基因或序列,并用具有特定功能的正常拷贝或正确的基因序列替代它。

伦纳德说:“如果我们希望使用基因组编辑,那么这四个要素必须共存。”

在确定了这四个要素之后,伦纳德称之为“原型编辑”的三大类:敲除,修复和插入。

首先是敲除一个基因,这基本上是在基因被禁用的DNA中引入一个断裂,或者切除功能异常的基因的一部分,将其完全去除。

伦纳德说,第二个是“修复一个短序列,引入或替换一个或两个密码子。”

第三,取出基因或基因序列,并将其插入符合您想要的功能的基因或基因序列中。

在这些类别中,Intellia专注于两种总体策略:体内和工程细胞疗法(也称为离体)。对于体内而言,这意味着CRISPR是一种疗法,而对于离体而言, CRISPR则可以创造疗法。该公司正在使用其体内方法来靶向遗传疾病,并采用 离体 方法来开发针对自身免疫性疾病的免疫肿瘤疗法和治疗方法。

Intellia的全谱方法解决遗传病

Intellia的主要体内候选药物是运甲状腺素蛋白淀粉样变性病(ATTR),这是一种缓慢,进行性疾病,其特征是在器官和组织中积累了淀粉样蛋白异常沉积。这些导致周围神经的四肢感觉丧失。在植物神经系统中,沉积物的堆积会影响血压,心率和消化以及大脑,脊髓和内脏器官。

ATTR符合Leonard指出的有效基因组编辑所需的所有类别:ATTR的病因始于肝脏;致病基因是已知的,其表达被分离到肝脏。

伦纳德说:“通过敲除肝脏可以治疗这种疾病。” “ ATTR基因中有100个离散突变。禁用一个基因应该解决所有在肝细胞中表达的潜在突变。”

Intellia在非人类灵长类动物中的研究表明,敲除该基因可停止致病蛋白的进程,单次使用NTLA-L后,通过持续进行肝脏基因组编辑,可平均平均减少超过95%的血清甲状腺素蛋白(TTR)蛋白的表达。 2001。该公司预计将在2020年下半年向ATTR患者给药,这是有史以来第一种系统地基于CRISPR / Cas9的治疗方案,目前正在研究新药(IND)的应用,预计将提交给2020年中的监管机构。

该公司的体内方法的另一个例子是HAE。HAE是一种罕见的遗传疾病,其特征是在身体各个部位反复发作且无法预测的严重肿胀。这是缓激肽水平升高的结果,缓激肽是一种导致肿胀的蛋白质。它主要与C1酯酶抑制剂(C1-INH)蛋白缺乏有关。

Intellia的基于LNP的模块化CRISPR / Cas9传递系统敲除激肽释放酶B1(KLKB1)基因,该基因是释放缓激肽的途径的一部分。该公司正在评估几种潜在的指导RNA,并预计在今年上半年选择开发候选产品。该程序受Regeneron Pharmaceuticals的限制。

Intellia的第一离体治疗是NTLA-5001,经工程改造的T细胞疗法开发候选AML,其靶向肾母细胞瘤1(WT1)胞内抗原,经常与AML相关联的过表达蛋白。这是一种敲除并插入具有天然,高亲和力治疗性TCR的内源性T细胞受体的疗法。Intellia预计将于2021年上半年提交IND申请。

除了与Regeneron合作外,Intellia还与诺华公司(Novartis)签署了一项研发协议,用于选择CAR-T,造血干细胞(HSC)和寡能干细胞(OSC)。

Intellia将此灵活策略称为模块化方法,可启用多种编辑策略。

道德纳说:“我们可能正接近遗传疾病终结的开始。”

通过利用这种灵活的模块化策略,Intellia可以将自己定位为利用可能在医疗保健领域发生的范式转变-不仅是治疗症状,而且实际上是为了治疗和可能治愈疾病而改变或调节遗传疾病的病因。

伦纳德说:“我完全希望有CRISPR / Cas9编辑的产品可供患者使用,并在未来几年让医生写出这些处方。” “它来了。这是真实的,就在我们家门口。”

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